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抗菌药物内在质量与疗效密切相关

华北制药青帝E家2021-01-09 10:59:08


      药品质量的优劣直接关系到患者的健康及生命。药品的内在质量决定临床用药疗效 ,药品的有效性、安全性、稳定性与药品的质量密切相关。因此制药企业应从药品原料的采购、标准的控制、工艺流程的控制、质量指标的控制等方面对生产的药品质量进行严格控制,确保其药物疗效更好、副作用更低。



一、原料药的质量控制



 药物制剂是原料药通过物理过程制成适合临床应用的各种剂型,因此抗菌药物起效的关键因素取决于原料药的品质。那么原料药的品质又是受哪些因素影响呢?主要取决于以下两个方面:

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       生产工艺的影响

       不同的生产工艺对原料药产品质量会产生差异化影响,例如使用冻干工艺生产会比结晶工艺生产出的原料药含量低2%-3%,而且冻干工艺生产的原料药中有害杂质和有机溶媒无法完全去除。因此不同工艺生产的原料药中的含量和杂质存在差异,对疾病的治疗效果也不相同。例如以氨苄西林钠为例,溶媒法工艺生产氨苄西林钠其含量及杂质均优于冻干法生产的药品。

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       过程质量控制的影响

       同一工艺生产的原料药,质量控制水平不同也会对药品质量产生影响。通过国际组织或高端国家GMP认证是体现一个制药企业质量管理水平高低的标志,得到这些国家和组织的认可,意味着这个企业能够提供高效、均一的优质药品。

Tips

       如华北制药股份有限公司使用的原料药具有“集团自产、质量可控、国际高端”等特点,目前自产原料药主要有青霉素钠、氨苄西林钠、氯唑西林钠、阿莫西林、青霉素V钾等二十几个品种,其中阿莫西林、氨苄西林、青霉素V钾和青霉素钾等类品种已通过欧盟、德国、日本等多个国家和地区的国际高端GMP认证。严格的质量保证体系保证了华北制药从原料药到制剂的高品质。


二、质量标准控制


“企业内控质量标准”是企业为保证出厂的产品质量所制定的高于国家法定标准或行业标准内部控制药品质量标准,不同生产厂家因其人员素质和生产质量控制水平的差异,以及对社会责任的不同理解程度,所生产的药品质量水平必然存在差异,甚至出现了药品“同名不同质”的现象。


《中国药典》规定

       药品检测中标示量一项的检测值在90%~110%范围内均属于合格,也就是说,某药品中应含有主药1g,但检测主药含量是0.9~1.1g之间都符合要求。 故药品生产投料有上限和下限之分,一般相差为10%~20%。个别生产企业为了追求利润最大化,使用国家标准的低限作为企业内控标准,即在原料药投入和药品生产过程中低限投料,这样主药含量即为合格范围的最低限,而且稍有差池,药品的内在质量就无法得到保证。

       华北制药一直坚持按照国家标准上限投料,内控标准远远高于国家标准,严格杜绝低限投料。通过严格的过程控制,确保药品的高品质。


       目前人们关注的药品不良反应问题与药品所含杂质的量密切相关。药品中的杂质多数具有与治疗无关的潜在生物活性,能与药品相互作用,影响药物安全性及效能,甚至会产生毒性。

       个别制药企业的杂质项目制定时接近国家标准上限。如果所用原料药化学性质稳定,短期内杂质不会升高。如果不稳定,经过一段时间后药物降解,杂质相应升高,就会造成药品质量不合格。

       但对于大型制药企业,如华北制药,对生产过程严格控制,所有进厂原辅料均制定了严格的进厂质量标准,出厂产品放行指标均执行高于法定标准的企业内控标准检验。其中注射用氨苄西林钠的国家注册标准规定的杂质项目不足药典限值的1/2,保证了其低毒、高效、不良反应发生率低的高品质。

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工艺流程的控制

       注射剂在药物剂型中起效最快,但由于其直接输入人体,因此质量标准要求最高。除了需要符合一般制剂的要求外,还要严格控制不溶性微粒、无菌等项目。下面以粉针剂型药品生产为例,介绍某一制药企业在药品生产过程中重点控制的项目。

(一)、注射用水对药品的影响


       水是每个制药企业不可缺少的原料,水系统的优劣直接影响药品质量。因此,制药用水的质量控制,特别是微生物学指标的控制极其重要的。过硬的设备、合理的操作规程和严格的水系统日常监测,最大程度的保持了生产用水的质量。

       水系统的稳定运行要求持续性的维护和周期性的水质指标检测,其背后是较高的制造与维护成本,是一个企业为保证药品质量的必备投入。

       例如华北制药注射用水的生产使用的是全自动多效蒸馏水机,水系统采用聚四氟乙烯材质的除菌级疏水性过滤器,121℃蒸汽灭菌消毒,安装前后均进行完整性试验,整个水系统常年保持80°C循环、周期性消毒,优质的水质满足药品生产的质量要求。


(二)、不溶性微粒的控制


       不溶性微粒是指注射液在生产或使用过程中经各种途径污染后形成的微小颗粒性杂质,其粒径在1微米至50微米之间。不溶性微粒的聚集能阻塞血管,严重的可以刺激人体局部组织形成肉芽肿、静脉炎和水肿,还能引起过敏反应等不良反应。因此不溶性微粒的控制是注射剂生产控制的关键指标。

       中华人民共和国2015版《药典》规定,使用光阻法检定,标示装量为100ml以下的静脉用注射液,静脉注射用无菌粉末、注射用浓溶液,除另有规定外,每个供试品容器(份)中含10μm及10μm以上的微粒数不得超过6000个,含25μm及25μm以上的微粒数不得超过600个。华北制药采用严于《药典》规定控制,要求“每个供试品容器(份)中含10μm及10μm以上的微粒数不得超过4000个,含25μm及25μm以上的微粒数不得超过400个”。

       该项指标的优劣取决于企业的投入与管理水平的高低,因为不溶性微粒的来源在生产过程中涉及到了公共设施系统(水系统、空调系统)、操作系统、工艺物料系统、设备或设施系统以及质量控制环节等各个方面。虽然都是符合国家标准的合格产品,但由于生产过程控制的差异,生产出的药品中不溶性微粒数量差异较大,因此对患者的安全保障大不相同。企业为了提高药品品质,就要加大对该项指标资金的投入及管控手段的加强。

       华北制药采用A级全密闭自动化设备,生产车间采用特殊材料制成的医药洁净墙和医药级高效空气净化过滤器设施构成。温度、湿度、压差、悬浮粒子等采用连续自动检测并安装自动报警装置,出厂产品的微粒数远远低于药典标准。科学完整的HVAC系统验证计划的实施以及严格的人员与物料净化程序将微生物和微粒污染控制在极低水平。


(三)、无菌药品微生物污染的控制


       与微粒污染相比,微生物污染对患者的危害尤为严重,因为药品染菌或由微生物产生的热原将会直接危及人的生命。

       尤其是注射用无菌粉针剂因不能最终灭菌,所以生产过程直接关系到药品的无菌水平。因此必须从人员、厂房、设备、物料、工艺等各方面严格控制微生物污染源。




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人员控制

       人是无菌药品生产中主要的污染源,因人员操作导致的污染发生率超过70%。

      1)洁净区操作人员的规范

       严格洁净区人员的操作行为,洁净区人员必须按照相关SOP严格执行;严格控制进入洁净区人员的数量,人员数量的确定需经过验证证明其对洁净区环境的相关指标没有影响。

       2)人员进入生产区

       任何人员进入药品生产区,必须经过严格的净化和更衣程序,经过专门设置的人流通道进入。对外来非生产人员,如需进入,需要经过专人培训并在指定人员的带领下方可进入生产区,并接受专业陪同人员的指导和监控。

       3)人员资质与培训

       在无菌生产过程中由于人员引入的污染占到污染源的70%,因此规范人员的操作行为,对人员进行相关无菌知识的培训,提升人员素质就显得尤为重要。

       例如华北制药无菌室中的操作人员均具有十年以上分装经验,每年经过公司专业技能培训及考核合格后上岗。近年来先后经过来自联合国儿童基金会(UNICEF)、MSF(无国界医生组织)、IDA基金会、医药出口组织(MEG)、供应链管理合作组织(PFSCM)等多家国际医药组织的现场认证,得到广泛认可,人员素质不断提升。

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物料控制

       无菌生产所需物料都要经过净化、消毒、灭菌,从特殊传递窗传递。分装间原料上机的全过程均在A级层流保护下进行的,以保证药粉、胶塞不受污染。操作者身着特殊纤维制成的无菌服装,并履行严格的更衣、消毒程序。

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环境检测控制

       使用国际先进的BIOTEST 和MERCK(德国)的空气采样器检测浮游菌,沉降法检测沉降菌,RODAC和擦拭法监测个人卫生和机器表面,确保药品的无菌水平。

四、温湿度、储存条件控制


 药品在生产、运输、储存过程中,温度对其质量的影响不可小视。由于温度的影响造成的药品活性降低、失效甚至变质、产生毒副作用,通常比药品过期失效更为隐蔽。

       华北制药的重点产品安灭菌®(注射用阿莫西林钠克拉维酸钾)是阿莫西林钠与克拉维酸钾(β-内酰胺酶抑制剂)经典组合配方,具有协同抗菌作用,能克服日益严重的细菌耐药性,疗效显著增强。但是克拉维酸钾对温湿度极为敏感,温湿度超标时会发生严重的降解反应,导致克拉维酸含量降低、颜色变黄,影响疗效。

       为降低温度对于药品在流通过程中产生的影响,对药品生命周期内的各个环节均需进行严格的温湿度控制。           

       冷藏类药品的管理始于原料药采购环节。对温度有特殊要求的品种,应该实现从原料药到制剂的全程低温储存。华北制药要求安灭菌供应商必须采用冷藏车运输且附带全程温度跟踪,避免了因运输温度管控不到位对产品质量造成影响。

       原料药进入车间后,供应岗位人员需及时将原料药放入相应的原粉库中储存,全程温度连续记录,当温度超出限度时及时报警。

       安灭菌®生产车间温度、湿度、压差处于不间断的监测和控制状态。采用进口除湿设备和冷凝水对送入洁净区的空气进行除湿降温,严格控制各生产区域的温度和湿度,并且对各生产工序的衔接均严格要求时限,以保证克拉维酸钾的稳定性。 

       冷藏类药品入库后要按照药品的温度储存要求对冷藏环境进行实时监控,库房配有相应的预警、备用系统。防止断电、设备故障等意外情况发生,以保证特殊药品的储存温度要求。



       特别值得提醒的是:由于冷藏类药品对温度的敏感性,需要加强流通过程中的温度控制。尤其是此类药品进入药品经营单位后,流通环节较多,人员素质不一,容易造成冷链“断链”的情况,从而影响到药品质量。           


五、药品包材控制


       直接接触药品的包装材料和容器是保障药品质量不可分割的一部分, 它伴随着药品生产、流通及使用的全过程, 对保证药品质量和用药安全具有重要的作用。常见的药品内包材和容器的材质一般分为5类:塑料、橡胶、玻璃、金属以及这些材料的组合材料,下面介绍一下几种常见药品包材的质量控制。

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丁基胶塞            

       因丁基胶塞配方复杂,直接与原料药粉接触,并且丁基胶塞含有的异性蛋白,可能引起人体产生过敏反应。

       近年来头孢曲松钠的不良反应频发,通过对头孢曲松钠不良反应的质量分析,中国药品生物制品检定所的研究员胡昌勤经过研究得出结论:头孢类注射剂主要不合格项目“澄清度“不达标的原因已经基本分析清楚,普通的丁基胶塞与头孢菌素的相容性较差是主因。

       中国药典规定澄清度检查只是考虑了原料药本身的不溶性杂质水平。没有考虑到胶塞本身的析出物情况。而胶塞的析出物不容小觑,应将“胶塞快速相容性考察”指标列入青霉素类检验标准,对可能会产生析出物的情况进行检验。

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玻璃容器            

       玻璃由于其具有化学性质稳定、阻隔性好、价廉、美观等特点,是最常用的内包装材料。对于注射用无菌粉针制剂,在包材材质和规格的选择方面也非常关键,如华北制药生产的1.2g安灭菌使用25ml管制西林瓶,可以加20ml注射用水溶解,溶解充分,方便临床用药;并且管制瓶透明度高,有利于观察药液状态及颜色。而使用10ml药瓶,虽然降低了药品成本,但加注射用水量少,药品溶液浓度大,药物极易降解。因此内包材的合理使用关系药品的内在质量。

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药用胶囊            

       药用明胶胶囊主要成份为蛋白质,易滋生繁殖菌和微生物,而植物胶囊的主成份羟丙甲纤维素,分子结构稳定,更适合填充氧敏感性、速释性药物,使内容物更加安全,溶出更彻底,疗效更显著。

       华北制药股份有限公司生产的部分产品如:阿莫西林舒巴坦匹酯胶囊,采用植物胶囊(羟丙甲纤维素囊壳),纯植物来源,完全不含动物明胶成分,从根本上杜绝了明胶胶囊“铬”、“重金属”、“防腐剂”超标对人体的伤害。

综  上  所  述

       要保证药品的均一、稳定、安全有效,必须实施公共系统、设备关键工艺系统的验证,严格过程控制,无论生产出不合格品的几率有多小,只要有一支不合格对患者来说也是百分之百的不合格品,因此产品的均一、稳定、安全有效是制药企业不懈追求的目标。




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